L'Académie Cross est une prestigieuse école privée qui a cette particularité d'être divisée en 2 classes bien distinctes : la classe de jour (dont les cours ont lieu... le jour) et la classe de nuit (dont les cours ont lieu... la nuit). Chaque soir, lors du changement de classes, c'est toujours la même cohue. Pour tenter d'apercevoir leurs condisciples de la classe de nuit, les étudiantes de la classe de jour deviennent comme des furies, prêtes à cogner et piétiner quiconque se mettrait sur leur passage. La raison de cette hystérie collective ? Les étudiants de la classe de nuit sont tous si merveilleusement beaux et séduisants que toutes les filles de l'école en sont amoureuses et ne rêvent que de se faire remarquer d'eux. Mais ce qu'elles ignorent, c'est que ces si charmants jeunes gens sont en réalité des vampires, pacifiques certes, mais des vampires quand même, et personne n'a le droit de les approcher sous peine de se faire punir sévèrement. Les seuls à connaître le secret sont le directeur de l'école et les 2 Gardiens, 2 adolescents de la classe de jour dont la mission est de protéger le secret de la classe de nuit et de maintenir ainsi la paix dans la petite communauté. L'un d'eux, Yûki Cross, est une jeune fille au caractère vif et bien trempé qui prend ses fonctions vraiment très à cœur. Gare à celui qui s'aviserait d'outrepasser les règles ! Il se verrait aussitôt remettre dans le droit chemin ! Dans son rôle de gardienne de l'école, Yûki est secondée par son ami d'enfance, Zero Kiryû, un garçon secret et solitaire avec lequel elle n'arrête pas de se chamailler et qui voue une haine profonde aux vampires. Tous les 2 sont orphelins et ont été recueillis enfants par le directeur de l'Académie, un pacifiste convaincu dont le rêve est de voir humains et vampires cohabiter en paix. Yûki ne se rappelle rien de ses parents. Son plus ancien souvenir remonte à un vigoureux soir d'hiver, lorsqu'elle avait 5 ans. Elle était en train de se faire attaquer par un vampire lorsqu'elle fut miraculeusement sauvée par un autre, Kaname Clan, devenu depuis le fascinant leader de la classe de nuit. Yûki lui porte une admiration et un respect sans bornes, ce qui n'est pas vraiment pour plaire à Zero. Lui aussi s'est fait attaquer par un vampire lorsqu'il était plus jeune, mais malheureusement pour lui, il n'y avait pas de Kaname pour venir à sa rescousse. Et toute sa famille en est morte... Sous sa carapace de dur à cuire, Zero semble cacher un bien lourd secret... Mais quelle est donc cette mystérieuse marque qu'il a au cou ? Et pourquoi le sang de Yûki semble-t-il autant attirer les vampires de la classe de nuit ? Ceux-ci ont-ils vraiment renoncé à leurs instincts sanguinaires ou bien y a-t-il une vérité plus sombre derrière leurs masques angéliques ? Ce ne sont là que quelques-uns des nombreux secrets à découvrir dans Vampire Knight !